摘要:靶向HIV-1衣壳蛋白(CA)的PF74代谢稳定性极低。结构修饰尚未产生具有平衡的效力和代谢稳定性的类似物。用较少的富电...

新型针对PF74的小分子靶向HIV衣壳蛋白-江苏同志

靶向HIV-1衣壳蛋白(CA)的PF74代谢稳定性极低。结构修饰尚未产生具有平衡的效力和代谢稳定性的类似物。用较少的富电子等位基因取代域间相互作用的吲哚环,可以鉴定出具有显着改善的代谢稳定性,同时又大幅度保持抗病毒效力的化合物20 [来源:Acta Pharmaceutica Sinica B]。

艾滋病病毒

科学家已经开发出能够靶向HIV-1衣壳蛋白的PF74样小分子,可以识别出四种有效的化合物。

Compuscript的一个小组发现了靶向HIV-1衣壳蛋白(CA)的新型PF74样小分子。

衣壳核心功能为病毒逆转录提供了受保护的环境,并屏蔽了病毒基因组产物免受宿主核酸的感应。CA-CA相互作用驱动衣壳组装以及影响衣壳拆卸和堆芯稳定性。该研究的作者在论文中写道:核心稳定性的扰动会导致涂层过早脱落,逆转录受损和感染减弱。

根据研究人员的研究,在所有已知的靶向HIV CA的小分子中,PF74代表了迄今最具特征的化学型,因为它在病毒复制的早期和晚期均具有抗病毒表型的能力。但是,过低的新陈代谢稳定性使PF74的抗病毒能力很差。

该研究的作者报告了他们为鉴定靶向PF74结合位点的新型且代谢稳定的小分子而进行的药物化学研究。具体而言,它们用较少的富电子等位基因(包括咪唑烷-2,4-二酮,嘧啶-2,4-二酮和苯甲酰胺)取代了PF74的域间相互作用的吲哚环。

HIV化合物

靶向HIV-1衣壳蛋白(CA)的PF74代谢稳定性极低。结构修饰尚未产生具有平衡的效力和代谢稳定性的类似物。用较少的富电子等位基因取代域间相互作用的吲哚环,可以鉴定出具有显着改善的代谢稳定性,同时又大幅度保持抗病毒效力的化合物20[来源:Acta Pharmaceutica Sinica B]。

他们确定了四种具有显着改善的代谢稳定性的有效抗病毒化合物(10、19、20和26)。与PF74相比,研究小组发现化合物20在人肝微粒体(HLM)中表现出相似的亚微摩尔效价,并且半衰期更长(51倍)。进行分子对接研究时,研究人员确认化合物20与PF74结合位点结合,并揭示了苯甲酰胺部分所赋予的独特结合作用。

研究小组得出的结论是,他们的数据支持化合物20作为有希望的抗HIV抗病毒药物。

该研究发表在《药学学报》上。

参考来源:

Scientists have developed PF74-like small molecules able to target the HIV-1 capsid protein, identifying four potent compounds.